第159章 仿制并不简单
根本无需检测，仅从样品的外观和气味判断，跟预期的结果就相差甚远，方翰民决定暂时停止试验，先查找原因。 由于仿制药的专利保护即将到期，专利细节早已公开，方翰民翻出专利原文仔细研读，并跟制定的试验方案逐一核对，没有发现任何问题。 “方厂长，有没有可能原专利的表述就不准确，让咱们被误导了？”郭鹏分析道。 方翰民没有接话，只是若有所思地摇了摇头。 穿越者在前世就非常熟悉这种钙拮抗剂降压药的多种合成工艺，仿制试验选择的工艺路线，是这种药物的经典制备方法，在实际生产中得到充分验证，并被广泛采用。 “这种制备方法被发明者在多国申请过专利，我对照了几个主要版本，内容表述完全一致，所以，专利表述应该没有问题。”方翰民十分肯定地说。 郭鹏眉头紧锁，束手无策，“看来，仿制并不简单，那么，问题究竟出在哪里呢？” 沉思良久，方翰民转而问道：“试验使用的所有原料，都有检测数据吗？” 郭鹏顺手拿起两张检测报告单，递给方翰民，“这是咱们自己研制的两种原料的质量检测数据，”又打开抽屉翻了翻，“另外几种外购原料，也有检测结果，这是质检报告单。” 方翰民反复查看每种原料的质检数据，但他没在报告单的白纸黑字上看出任何问题，这让他陷入了深深的困惑。 低头在实验室来回踱步，方翰民突然想到一个问题，原专利说明书中，只注明了各种原料的加入数量，并未标明原料的规格含量和杂质控制指标，但仿制试验中使用的各种原料，质量指标有96%、97%和98%三种规格。 停下脚步，方翰民突然问道：“自己研制的两种原料，从检测结果看，含量只有96%，咱们还能不能把质量往上提升一些？” “方厂长，你是怀疑原料质量不合格吗？” “查找原因嘛，各种可能都要想到，原料质量当然是值得怀疑的因素之一。” “可是......，”郭鹏欲言又止，显得很为难。 “有什么话不妨直说，干嘛吞吞吐吐的？”方翰民不解地看着对方。 “方厂长，我们课题组只负责原药合成，不管原料质量呀！” 方翰民点头赞同，“你说得对，原料质量能否进一步提高，是原料研制课题组的事，我得去跟他们商量。” 原料研制课题组现在由技术中心副主任徐辉和组长龚建昌共同负责，当方翰民要求他们继续提升原料质量时，两人不约而同地摇头，“方厂长，这两种原料能做到96%的含量，已经很不容易了，再往上提升质量，难度太大！” “这我知道，如果没有难度，岂不是早就将含量做到99%以上了？但我要提醒大家，我们现在的工作岗位在红星制药厂技术中心！技术中心的任务就是开发新产品新技术新工艺，在此过程中必然遇到诸多技术难题，我们的任务，就是解决技术难题！”方翰民不给下属任何退却的理由。 “可是方厂长，我们已经尽了最大努力，才达到现在这个水平，你让我们进一步提高含量，我们真是没有办法，不知道该从哪方面努力。” 方翰民了解龚建昌和徐辉的为人，但凡还能想出一点办法，他们也不会打退堂鼓，“好吧，我跟大家一起想办法，建昌，让我看看这段时间的试验记录。” 从去年底到现在，不到三个月时间，原料研制课题组的技术人员和试验工人，夜以继日地工作，终于提前制成了两种原料的样品，使仿制药试验得以按计划开展起来。 但是，从几大本试验记录上，方翰民发现试验过程的诸多环节都不够精细和严谨，“如果对工艺条件做进一步优化，也许就能提高样品含量。” 龚建昌第一次当课题组长，技术水平和工作能力有限，对自己信心不足，他以为方翰民在责备他没把试验做好，急忙辩解道：“方厂长，我们都是严格按照你制定的试验方案进行试验的，不知道还要在哪些方面做优化？” 方翰民给出的方案只是对试验过程进行方向性指导，并未涉及太多的细节，忽略了课题组长龚建昌经验不足的现实，这是他考虑不周所致，他当然没有责备龚建昌的意思。 “不是你们没有严格执行试验方案，正是因为按照制定的方案进行试验，才在这么短的时间内，研制成功了两种原料的样品。但是，要进一步提高样品质量，只能对制备工艺进行优化，在细节上下功夫。”方翰民不想让龚建昌有什么思想负担。 “优化工艺条件，接下来需要我们怎么做呢？” 方翰民想了想，“比如，咱们可以分析一下，通过改善哪些工艺条件，才能减少副产物的生成？另外，还可以做些计算，看看在样品精制阶段，现在的分馏塔够不够高？是否可以用增加塔高的方法，来达到提高样品含量的目的？” 因为身兼厂长和技术中心主任两个重要职务，在技术开发过程中，方翰民不可能面面俱到，他只能指出大方向，让课题组的技术人员去具体实施。 按照方翰民的提示，龚建昌在接下来的试验中，首先增加了分馏塔高度，得到的样品通过检测，其含量果然达到了97.5%。 龚建昌兴高采烈地把这个消息告诉方翰民，他却显得非常平静，“一次结果说明不了任何问题，继续试验，看看结果的重复性怎么样？” 在接下来的数次试验中，龚建昌课题组得到了几乎一致的试验结果，研制的两种原料，其多批样品都达到了97.5%的含量。 虽然这是个振奋人心的消息，但方翰民并不满足于此，他非常清楚，作为医药原料，事关药品的疗效和毒副作用，对其质量提出多高的要求都不过分，在肯定原料研制课题组前期工作的同时，方翰民认为他们还有许多工作要做。 “方厂长，我们对分馏塔进行了改进，样品含量也提高了，往下还要我们怎么做呀？”龚建昌一副愁眉苦脸的样子。 “你应该知道，影响含量的因素有多种，分馏塔高度只是其中因素之一，比如我此前说过，优化合成工艺，也可以减少副产物的生成，这方面因素，就很值得你们认真研究。” 虽然内心很不情愿，但方翰民的要求，龚建昌也不好拒绝，他只得硬着头皮答应下来。 回到课题组，龚建昌向职工们传达方翰民的指示，他话音刚落，下面的人就议论纷纷，不仅技术人员认为接下来的工作有点多余，就连试验工人也觉得方翰民对质量的要求过于严苛。 徐辉最近才进入原料研制课题组，尽管他头顶技术中心副主任的名头，但他的任务是协助课题组将实验室的小试成果应用于工业生产，而且现阶段他对课题组的工作还处于熟悉阶段，所以，他对组里的事务一般不发表意见。 前些年徐辉跟方翰民有过两三年的共事经历，他从方翰民那里不仅学到了先进的制药科技知识和试验技能，而且方翰民那种严谨务实的科研精神对他影响深远。 听了职工们的议论，徐辉觉得他有必要站出来说句公道话，“大家可能曲解了方厂长的意思，他只想通过优化工艺条件，进一步提高样品含量，并不是故意为难大家。刚才交代下一步工作我也在场，方厂长已经指明了工作的大方向，接下来的试验中，咱们只需在已有条件的基础上，尝试改变试验条件，直到得出最佳工艺条件。” 徐辉毕竟是技术中心副主任，他非常支持方翰民的决定，包括龚建昌在内的原料研制课题组的全体职工，起码在表面上不好再说什么了。 经过十多天反复试验，终于发现，让合成反应在一种惰性溶剂中进行，能最大限度抑制副反应的发生，不仅保持了较高的原料转化率，而且产物中杂质最少，通过精馏分离，最终得到的样品纯度高达99%！ 在向方翰民汇报结果时，龚建昌好像有些遗憾，“样品纯度虽然提高了，但要先回收溶剂，分离精制流程延长了一倍，这样做值得吗？” “当然值得！”方翰民毫不犹豫地说，“为什么好多进口药物的疗效优于国产药，而毒副作用更低？一个主要原因就是进口药的原药含量更高，杂质更少，而杂质的控制应该从源头，也就是合成药物的原料开始！所以，只要能减少杂质的生成，即使延长精制分离流程，也是值得的！” ...... 提高了自制原料的纯度，郭鹏带领的课题组再次开始了仿制药试验，方翰民叮嘱他们，一定要严格控制工艺条件，注意观察试验过程中出现的异常现象。 上午十点多，方翰民刚从技术中心实验室回到自己的办公室，主管后勤的梁副厂长推门进来，把手里拿着的一摞稿纸递给方翰民，“你看看这个，有不合适的地方，我再修改。” 方翰民莫名地看着对方，“这是什么呀？” “我初步拟定的住房分配方案，你先过目。” “才刚开始挖地基吧？房子最早也得年底才能交工，现在就讨论住房分配方案，是不是早了点？” “一点也不早。别看还有大半年时间，这住房分配方案不是那么容易确定下来的，征求了你的意见，我还要征求班子里其他成员的意见，综合考虑后，才能提交班子会议讨论通过。来回征求意见，必然几易其稿，半年时间能定下来就不错了！” 方翰民想了想，觉得老梁说的也有道理，“先放在这儿吧，我抽时间看看。” “方厂长，你最好尽快看一下，并提出你的意见，我修改后，还要让你过目。” 老梁表面上征求意见，实际上是对方翰民的工作指手画脚，这番话听着让人觉得很别扭。